小儿黏多糖贮积症
概述:黏多糖病(mucopolysaccharidosis,MPS)是一组先天性遗传病,因黏多糖降解酶缺乏使酸性黏多糖不能完全降解,导致黏多糖积聚在机体不同组织,造成骨骼畸形、
智能障碍等一系列临床症状和体征。
流行病学
流行病学:自Hunter(1917)和Hurler(1919)分别报道MPSⅡ型和MPSⅠ型病例以来,人们对本病的认识也不断深入。早期曾称为“
承霤病”,1952年以后,由于在病人肝内发现硫酸皮肤素沉积,并将这类综合征改称为黏多糖贮积症。1957年发现病人尿中黏多糖增多。McKusick等(1965)根据病人尿中排出黏多糖的类型不同而将本病分为6型。Ⅰ型:为本病最常见类型。多发病于幼年,婴儿。儿童期多见。
病因
病因:本病征为常染色体隐性或性连锁隐性遗传,与酸性黏多糖代谢紊乱有关,患者体内由于溶酶体α-左旋艾杜糖苷酸酶(α-L-iduronidase)缺乏,而使黏多糖的分解发生障碍,体内各组织细胞内有分解不完全的黏多糖沉积,并自尿中排出。此种异常沉积涉及多种器官和组织,如心、脑、肝、脾等。在心瓣膜、血管、脑膜、角膜、骨膜等组织,可见有黏多糖沉积的Hurler细胞,此为各种临床表现的病理基础。
发病机制
发病机制:黏多糖为一种复合大分子,主要由糖醛酸和己糖胺构成,分布在结缔组织的基质内,为软骨、角膜、血管壁和皮下组织的重要成分。黏多糖贮积症发病后,软骨、肌膜、肌腱、血管、心脏瓣膜、肌肉、脑膜、网状内皮组织及皮下组织等胶原组织的成纤维细胞均肿胀,其内充以黏多糖颗粒。肝、脾、肾、淋巴结和某些内分泌器官的实质细胞内,亦有类似物质沉积。中枢神经和周围神经之神经节细胞亦肿胀,但充盈的物质主要为神经苷脂,而黏多糖含量很少或不含有黏多糖。
现已知黏多糖有9种之多,其中3种与黏多糖发病有关,即硫酸皮肤索、硫酸乙酰肝素和硫酸角质素。正常人尿中黏多糖排出量为每天5~15mg,其中硫酸皮肤素和硫酸乙酰肝素各约占10%,硫酸角质素仅占少量(0.1mg/kg)。在黏多糖贮积症时,可有1种或2种与代谢障碍有关的黏多糖尿排泄量增加。婴儿和儿童尿中黏多糖排出量较多,但不会高至黏多糖病水平。黏多糖尿也见于其他疾病,如
多发性外生骨疣、风湿热、肿瘤、马方综合征、高血压、
肝硬化、肾小球肾炎和胶原性疾病等,但其黏多糖成分与本病不同。
多糖链的降解必须在溶酶体中进行。正常溶酶体中含有许多种糖苷酶、硫酸脂酶和乙酸转移酶,不同的黏多糖需不同的溶酶体酶进行降解。已知有10种溶酶体酶参与其降解过程。其中任何一种酶的缺陷都会造成氨基葡糖聚糖链分解障碍,积聚在溶酶体内,尿中排出增加。患儿缺陷酶的活性常仅及正常人的1%~10%。
黏多糖病除Ⅱ型为X连锁隐性遗传外,其余均属常染色体隐性遗传病。各型黏多糖病的酶缺陷见表1。
临床表现
临床表现:黏多糖是结缔组织的主要成分,因此黏多糖代谢异常累及全身器官,患者一般出生时正常,随年龄增大,临床症状逐渐明显,其共同特征是在出生1年左右出现生长落后。除Ⅳ型和Ⅵ型外,患者都伴有智能落后。由于各型病情轻重不一,又有各自的临床特征,在诊断中需鉴别,主要表现为身材矮小和特殊面容,表情淡漠,头大、面部丑陋,眼裂小,眼距宽,鼻梁低平,鼻孔大,唇厚,前额和双颧突出,毛发多而发际低,颈短,大部分有角膜混浊。关节进行性畸变,胸廓畸形,脊柱后凸或侧凸,膝外翻、爪形手,早期出现肝、
脾肿大,
耳聋,心脏增大等。
目前对引起黏多糖病的酶缺陷都已鉴定,共分为6型。
1.黏多糖病Ⅰ-H型(
Hurler综合征) 本型是最严重的一种类型,常在10岁左右死亡,病因为缺乏α-L-艾杜糖醛酸苷酶,导致硫酸皮肤素和硫酸肝素在体内积聚,全身脏器如角膜、软骨、骨骼、皮肤、心肌内膜、血管结缔组织等均受累。临床有智能低下,面容丑陋,肝
脾肿大,骨骼病变,心血管病变,角膜混浊和
耳聋。末梢血白细胞、淋巴细胞可见到异染的大小不等,形态不同的深染颗粒,有时呈空泡状,尿排出大量酸性黏多糖(>100mg/d,正常为3~25mg/d)。
本病是常染色体隐性遗传病,α-L-艾杜糖醛酸苷酶基因已被鉴定,位于染色体4p16.3,有14个外显子,并在其中发现了不少基因突变。临床表型与基因型分析发现,α-L-艾杜糖醛酸苷酶基因突变导致酶活性严重缺乏者称为黏多糖病Ⅰ-H型,如在编码区70,或402出现终止密码。基因突变导致酶活性中度或轻度下降者,在临床上分类为黏多糖病Ⅰ-S型。
黏多糖病Ⅰ-S型(Scheie综合征),原先分类为黏多糖病Ⅴ型,属中等度严重类型黏多糖病,遗传类型和致病基因同黏多糖病Ⅰ-H型。智能发育正常,临床症状一般在5岁后出现。
本型为X连锁隐性遗传,病因是艾杜糖醛酸硫酸酯酶缺陷,使硫酸皮肤素和硫酸肝素代谢障碍。致病基因已克隆,位于染色体Xq28区,在脆性
X综合征区域附近,有9个外显子,基因分析发现较多病人有大片段缺失,其他形式有点突变、小片段缺失或插入。临床表型与基因型较为符合。有严重病变,如在核苷酸1129位上插入22个碱基或有基因缺失者病情较重,基因有点突变者相对属轻型临床表现。
3.黏多糖病Ⅲ型(Sanfilippo综合征) 临床可分为4种亚型,分别由4种不同的酶缺陷所引起。ⅢA型为硫酸酰胺酶缺乏,ⅢB型为α-N-乙酰己糖胺酶缺乏,ⅢC型为α-葡糖胺N-乙酰转移酶缺乏,ⅢD型为N-乙酰葡糖胺-6-硫酸酯酶缺乏。上述4种酶都是硫酸肝素降解所需要的酶,因此,当这些酶缺乏时均引起硫酸肝素在体内积聚,同时尿中排出量增加。临床上患儿在1岁内发育尚正常,以后逐渐出现语言、行为障碍,生长发育落后,在儿童期神经系统退行性病变较明显,有肝
脾肿大,疝气,面容丑陋,关节强直等。
本病4型均为常染色体隐性遗传性疾病,导致硫酸肝素在体内积聚。ⅢD型的致病基因葡糖胺-6-硫酸酯酶已克隆,位于染色体12q14。
4.黏多糖病Ⅳ型(Morquio综合征) 临床特征与黏多糖病Ⅰ-H型相似,但无
智能障碍。有明显的生长障碍,骨骼畸形,X线呈典型的黏多糖病表现,脊椎有鸟嘴样突出改变,椎骨扁平,飘带肋骨,
鸡胸等,面容丑陋,鼻矮、口大、牙齿发育不良,角膜混浊。青春发育可正常,随年龄增长出现
脊髓压迫症状,晚期出现压迫性截瘫和呼吸
麻痹。
黏多糖病Ⅳ型有2种亚型,黏多糖病Ⅳ型A为N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶缺乏,黏多糖病Ⅳ型B为β-半乳糖酶缺乏,使硫酸角质素和硫酸软骨素降解障碍,导致这些物质在细胞与组织中积聚。两亚型的表型相同,都属常染色体隐性遗传性疾病。N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶的全长cDNA已克隆,基因定位于染色体16q24.3,并在此基因上发现了一些突变位点。β-半乳糖酶基因也已克隆,定位于染色体3q21.33,并找到了突变位点。
5.黏多糖病Ⅵ型(
Maroteaux-Lamy综合征) 临床表现同黏多糖病Ⅰ-H型相似,但无智能落后。尿中排出大量硫酸皮肤素,致病基因为N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶,基因定位于染色体5q13-5q14,属常染色体隐性遗传性疾病。
6.黏多糖病Ⅶ型 临床表现同黏多糖病Ⅰ-H型,但个体轻重程度不一,变异较大,轻者可无智能落后。本型为常染色体隐性遗传性疾病,因β-葡萄糖醛酸酶缺乏,导致4/6硫酸软骨素在体内沉积。基因定位于染色体7q21.11,有12个外显子。
鉴别诊断
鉴别诊断:黏多糖病各型的临床诊断根据临床表现,主要是X线多发骨骼发育不良和尿中排出的不同黏多糖,而考虑为本病。确诊必须测有关酶的缺乏。另外本病应与
佝偻病、先天性甲状腺功能减低症、黏脂累积病各型、甘露糖累积病、GML
神经节苷脂沉积病等鉴别。这些疾病临床表现与黏多糖病有相似之处,但尿中黏多糖排量不增加。
1.多发性硫酸酯酶缺乏病(multiple phospho-esterase deficiency) 可有很轻的黏多糖病的临床表现和X线特征,而智力和神经系统的损伤比Hurler和Hunter病进展更迅速,如
异染性脑白质营养不良因肝
脾肿大常引起怀疑为黏多糖病,尿中常可测出黏多糖和硫脂类物常阳性。
2.GML神经节苷脂病(GML
gangliosidosis) GML神经节苷脂病是指一般的涎酸己糖神经节苷脂病,为脂质沉积病,与黏多糖病的临床表现有相似之处。一般发生于婴儿期病情严重,有
智力落后,肌张力减低,肝
脾肿大,50%以上有视网膜樱桃红斑点。
3.甘露糖病(mannosidosis) 特点为精神运动发育落后(psychomotor retardation),还可有Hurler病的面容,肝
脾肿大,肌张力低和轻度多发性骨营养不良,但尿中无黏多糖而为含甘露糖的寡糖。
4.岩藻糖病(fucosidosis) 有面容粗糙,肝
脾肿大和严重的精神运动落后及多发骨营养不良。组织中沉积和尿中排出的为含果糖的寡糖。
6.黏脂病(mucolipidosis) 黏脂病亦应与黏多糖病鉴别。黏脂病Ⅰ型、Ⅱ型的临床表现与
Hurler综合征有相似的多发骨营养不良的畸形,而黏脂病的视网膜樱桃红斑更为常见;还有进行性神经退行性病变伴肌阵挛的发作,肌肉萎缩,常有舞蹈性手足徐动性运动和眼球震颤。尿中排出柳酸结合寡糖增多。
7.脊椎骨骺营养不良(spondylo-epiphyseal dysplasia) 常与黏多糖病Ⅳ型相混,但本病尿中黏多糖阴性。
8.Kneist综合征 临床表现与黏多糖病Ⅳ型极为相似,尿中排出硫酸角质素,但本综合征的黏多糖病Ⅳ型缺乏的N-乙酰-半乳糖苷-6-硫酸酶和β-半乳糖苷酶均正常。其病因尚未明确。